A crise no seguimento da Saúde

A revista divulga os principais indicadores dos membros participantes da ANAHP, que hoje somam 80 empresas, que representa 1,30% dos serviços oferecidos no país. A soma das receitas brutas, representam 22,7 bilhões, 18,68% desse seguimento, um número bastante significativo para análise crítica.  Essas empresas, representaram 37% dos empregos desse seguimento, que representam 42,3% das despesas, que em 2015 somaram 19 bilhões, perfazendo um índice de receita líquida pela despesa total de 1,18, que está em queda livre, desde 2013, que representava 1,40. Nunca as despesas estiveram tão próximas das receitas líquidas, dificultando investimentos de curto e médio prazo.

A RD Consultoria analisou os dados da Revista Observatório 2016 da ANAHP, com objetivo de fazer um paralelo com a crise econômica do país, para mostrar o quanto ela afeta as empresas de serviços de saúde, principalmente naquilo que se refere a investimentos de curto e médio prazo.

Apesar das receitas terem subido 5,4% de 2014 a 2015, as despesas subiram acima, 9,6%. Por conta dos reajustes governamentais nas taxas concessionárias essenciais, como água, energia, telefone, além dos reajustes salariais e dos insumos, que na saúde, estão muito atrelados à variação cambial. Infelizmente, os planos de saúde, não repassam na integra os reajustes que eles recebem por recomendação da ANS, exemplo: em 2015 as operadoras de saúde receberam 13,6% de reajuste, mas repassaram apenas 7,9% aos prestadores. Isso acaba gerando um ciclo vicioso, que precisa aumentar a produção para corrigir esse déficit. Não obstante, os prestadores de serviços, recebem em média a cada 75 dias das operadoras de planos de saúde e pagam com condições de 30, 60 e 90, quando muito bem negociado e dependendo do valor mensal de aquisição. Não bastasse isso, os aparelhos e instrumentos, são de alta tecnologia, cada vez mais caro, exigindo o endividamento junto a bancos para manter a empresa competitiva. Para qualquer especialista econômico, o resultado é quebra do serviço ao longo de um período.

Em relação as fontes pagadoras, a situação não é nada animadora, os Planos de Saúde, que contavam com 50,5 milhões de usuários em 2014, em 2015 fecharam em queda de -1,58% e com o crescimento do desemprego do país, a tendência é cair ainda mais e piorar mais o quadro da gestão da saúde, uma vez que o maior índice de desemprego, está na faixa jovem, que geram menos despesas aos planos de saúde, reduzindo a margem de rentabilidade e aumentando a sinistralidade, que em 2015, foi de 85%, isso porquê a faixa etária acima de 59 anos, é que mais cresce e a que mais necessita dos serviços oferecidos. A consequência disso é a redução do número de operadoras, quem em 2004 representava 1302 e em 2015 passou a ser de 843, com apenas 24,4% de fusões, o restante deixaram de existir.

A dependência por mão de obra qualificada é outra dificuldade para os prestadores de serviços, que

empregam mais de 21,8% com nível de escolaridade superior; 6,5% com pós-graduação e 64,4% com nível técnico, ou seja, mão de obra cara e escassa no mercado brasileiro, uma vez, que mais de 30% dos formados, acabam saindo do país em busca de melhores salários. Se não bastasse isso, o índice de rotatividade representa 1,5%, criando uma dependência de treinamento, desenvolvimento e capacitação interna, prova disso é que 18,8% dos colaboradores dos membros da ANAHP, são aproveitados internamente, por dificuldade de reposição, que em média levam 20 dias.

Além de todos esses fatores, o serviço de saúde, ainda goza de um indicador único, a glosa, que hoje representa em média, 3,59% para os Membros da ANAHP. Esse indicador é muito prejudicial, pois o serviço atendeu ao paciente, realizou todo procedimento, gastou e no final não recebeu pelos serviços prestados, ou seja, é realmente uma perda, que apesar de toda tecnologia empregada dos serviços de TI, ainda ocorrem e pelo que se percebe, não existe interesse da fonte pagadora em eliminar esse mal a qualquer gestor financeiro do serviço de saúde.

Com todo esse cenário, o índice de qualidade e segurança, ficaram bastante estabilizados, contrariando a meta de redução dos eventos adversos e sentinelas, embora hoje os membros da ANAHP, são acreditados e representam 62% das certificações internacionais. Isso comprova que os investimentos em treinamento e capacitação interna, estão sendo reduzidos e que se não houver uma reversão nesse quadro, coloca em risco toda evolução conquistadas de 2004 até aqui.

É por esses dados que a RD Consultoria acredita que é preciso uma mobilização empresarial para garantir a rentabilidade dessas instituições. O governo não consegue manter a rede SUS e da maneira em que está, prejudica cada vez mais as instituições privadas, exigindo a entrada de recursos externos, que ao analisar esses indicadores, acabam por desistir de investir. Se não houver uma intervenção positiva, com foco na redução de custos operacionais e flexibilização, em breve teremos uma cadeia de valor, totalmente comprometida e endividada.

Ronaldo Damaceno

Gestor Executivo em Saúde

RD Consultoria

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Revista on line Gestão em Saúde da RD Consultoria

Pensando nos clientes e usuários dos serviços on line da RD Consultoria, o sócio diretor Ronaldo Damaceno, resolveu compartilhar os artigos, memes e notícias que ele lê diariamente para atualização, com objetivo de contribuir de aqueles que pretendem se aventurar por esse caminho. Agora todo esse material ficará agrupado na Coleção: Gestão em Saúde RD​.

Espero que gostem e compartilhe com seus pares.

Classificação Internacional para a Segurança do Paciente da OMS – Caracterização Clínica

CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA

A grande função desta parte da Classificação Internacional para a Segurança do Paciente (CISP) é poder descrever o incidente em uma categoria específica, bem como descrever o que ele causou ao paciente, ou seja, é dar as características que dão o “diagnóstico” do incidente, bem como sua “repercussão clínica”. Sendo assim, aqui estão as duas categorias que são fundamentais quando pensamos no paciente, dentro da CISP.

Incidentes, apenas recordando, são eventos ou circunstâncias que poderiam resultar, ou resultaram, em dano desnecessário ao paciente. Há 4 grupos de incidentes:

Circunstância de Risco (reportable circumstance): é uma situação em que houve potencial significativo de dano, mas não ocorreu um incidente;

ü  Exemplo: a escala de enfermagem de uma UTI está defasada em um determinado plantão.

 “Quase – erro” (“near-miss”): incidente que não atinge o paciente;

ü  Exemplo: uma enfermeira iria colocar uma bolsa de sangue em um paciente homônimo àquele que deveria receber esta bolsa, mas percebe antes de instalar.

Incidente sem dano(no harm incident): um evento que ocorreu a um paciente, mas não chegou a resultar em dano;

ü  Exemplo: a enfermeira coloca uma bolsa de sangue em um paciente homônimo àquele que deveria receber esta bolsa, mas o sangue é compatível e o paciente não tem reação.

Incidente com dano = EVENTO ADVERSO (harmful incident): incidente que resulta em dano para um paciente (danos não intencionais decorrentes da assistência e não relacionadas à evolução natural da doença de base).

ü  Exemplo: a enfermeira coloca uma bolsa de sangue em um paciente homônimo àquele que deveria receber esta bolsa, e o paciente desenvolve uma reação febril.

Conhecendo os grupos de Incidentes, vamos aos itens da Caracterização Clínica da CISP, que são o Tipo de Incidente e os Desfechos do Paciente.

Tipo de Incidente

         Incidentes de uma natureza comum agrupados por características semelhantes.

         Existem 13 tipos de incidente (Tabela 1), que por sua vez, se abrem em sub-grupos que ajudam à entender o que se caracteriza em cada um dos 13 grupos, bem como a detalhar mais a classificação do tipo de incidente, facilitando o agrupamento, a análise e a divulgação (veja o Apêndice sobre Tipos de Incidentes).

Tabela 1 – Tipos de Incidente

1	Administração clínica
2	Processo clínico/ Procedimentos
3	Documentação
4	Infecção hospitalar
5	Medicação/ Fluídos endovenosos
6	Hemoderivados
7	Nutrição
8	Gases/ Oxigênio
9	Equipamento médico
10	Comportamento
11	Acidentes com o paciente
12	Estrutura
13	Gerenciamento de recursos/ Organizacional

Desfechos do Paciente

         Conceitos que dizem respeito ao impacto sobre o paciente, que é inteiramente ou em parte atribuível a um incidente.

         Inclui-se aqui 3 características. As duas primeiras são descritivas, por exemplo, o tipo de dano foi um trauma craniano em uma queda do paciente, o impacto social e econômico pode ser medido em função da sequela que ele teve e do tempo de reabilitação que precisará. Quanto ao Grau de Dano, este é variável e deve ser visto em função das informações da Tabela 2. Interessante ressaltar aqui que quando lembramos dos grupos de incidentes, as Circunstâncias de Risco, os “Quase-erros” e os Incidentes sem Dano sempre causam NENHUM dano, enquanto que os EVENTOS ADVERSOS devem ser detalhados entre leves, moderados, graves ou responsáveis por óbito.

ü  Tipo de Dano

ü  Impacto Social/Econômico

ü  Grau de Dano

Tabela 2 – Grau de Dano

NENHUM	Nenhum sintoma, ou nenhum sintoma detectado e não foi necessário nenhum tratamento.
LEVE	Sintomas leves, perda de função ou danos mínimos ou moderados, mas com duração rápida, e apenas intervenções mínimas sendo necessárias (ex.: observação extra, investigação, revisão de tratamento, tratamento leve).
MODERADO	Paciente sintomático, com necessidade de intervenção (ex.: procedimento terapêutico adicional, tratamento adicional), com aumento do tempo de internação, com dano ou perda de função permanente ou de longo prazo.
GRAVE	Paciente sintomático, necessidade de intervenção para suporte de vida, ou intervenção clínica/cirúrgica de grande porte, causando diminuição da expectativa de vida, com grande dano ou perda de função permanente ou de longo prazo.
ÓBITO	Dentro das probabilidades, em curto prazo o evento causou ou acelerou a morte.

Tabela 3 – Grau de Dano conforme o grupo de Incidentes

Circunstância de Risco	Nenhum
“Quase-Erro”	Nenhum
Incidente sem Dano	Nenhum
Evento Adverso	Leve          Moderado          Grave          Óbito

Tabela 4 – Exemplos de Eventos Adversos conforme o Grau de Dano

Leve	Ex.: a enfermeira coloca uma bolsa de sangue em um paciente homônimo àquele que deveria receber esta bolsa, e o paciente desenvolve uma reação alérgica (coceira no corpo), que precisa de uma avaliação de um médico que prescreve uma dose de anti-alérgico, cessando os sintomas.
Moderado	Ex.: a enfermeira coloca uma bolsa de sangue em um paciente homônimo àquele que deveria receber esta bolsa, e o paciente desenvolve uma reação alérgica intensa que resulta em mais dois dias de internação para controle dos sintomas, sendo que esses dois dias não eram previstos dentro da causa inicial da internação.
Grave	Ex.: a enfermeira coloca uma bolsa de sangue em um paciente homônimo àquele que deveria receber esta bolsa, e o paciente desenvolve uma reação anafilática, que o leva a ir para a UTI sob intubação e ventilação mecânica.
Óbito	Ex.: a enfermeira coloca uma bolsa de sangue em um paciente homônimo àquele que deveria receber esta bolsa, e o paciente desenvolve uma reação anafilática, que o leva a ir para a UTI sob intubação e ventilação mecânica. O paciente desenvolve uma pneumonia na UTI e vai a óbito por choque séptico.

Esquema 1: Estrutura Conceitual – Caracterização Clínica

 

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REFERÊNCIAS

ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE (OMS). The Conceptual Framework for the International Classification for Patient Safety v1.1. Final Technical Report and Technical Annexes, 2009. Disponível em: http://www.who.int/patientsafety/taxonomy/en/

Outros Artigos do(s) mesmo(s) autor(es):

• 09/11/2011 - Regionalização de procedimentos cirúrgicos diminui mortalidade - Lucas Santos Zambon
• 27/09/2009 - Introdução à campanha “5 Milhões de Vidas” do Institute of Healthcare Improvement (IHI) - Lucas Santos Zambon
• 06/09/2011 - Antimicrobianos em Neutropenia Febril – Parte 1 - Lucas Santos Zambon
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• 13/06/2014 - Hiperatenuante em Tomografia de Crânio - Lucas Santos Zambon

Autor: Lucas Santos Zambon

Doutorado em Ciências Médicas pela Faculdade de Medicina da USP.
Supervisor do Pronto-Socorro do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP.
Diretor do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente.

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Confusões e ambigüidades na classificação de eventos adversos em pesquisa clínica

Gabriela Marodin^I; José Roberto Goldim^II
IDoutora em Gastroenterologia/Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. MSc em Educação, Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul. Laboratório de Pesquisa em Bioética e Ética na Ciência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto Alegre, RS, Brasil. gabriela.marodin@gmail.com
^IIDoutor em Bioética/Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Professor do Programa de Pós-Graduação: Ciências em Gastroenterologia/Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Laboratório de Pesquisa em Bioética e Ética na Ciência e Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto Alegre, RS, Brasil. jgoldim@hcpa.ufrgs.br
Correspondência

RESUMO
É comum considerar ambíguo como sinônimo de confuso. Em uma informação confusa, várias informações têm um mesmo significado. Na informação ambígua, ao contrário, vários significados são atribuídos a uma mesma palavra. Informações excessivas também geram ambiguidade, daí a necessidade de concisão e clareza na linguagem. O termo evento adverso (EA) é definido como qualquer ocorrência médica inconveniente, sofrida por um sujeito da pesquisa em investigação clínica. A confusão e a ambiguidade no uso de palavras podem gerar consequências importantes na valorização de EAs. O objetivo deste estudo, de natureza teórica, é harmonizar o vocabulário utilizado na caracterização dos riscos e na comunicação de EAs na pesquisa clínica. Os EAs podem ser classificados quanto à previsibilidade, frequência, gravidade, causalidade e seriedade. Muitas vezes, em documentos regulatórios, os EAs são definidos em função da seriedade e causalidade. A harmonização do vocabulário na comunicação de EAs é fundamental para evitar a utilização equivocada de palavras com sentido confuso, ou ambíguo.

Descritores: Pesquisa biomédica. Ética em pesquisa. Bioética. Sujeitos da pesquisa.

INTRODUÇÃO
As Boas Práticas em Pesquisa Clínica, conhecidas pela denominação inglesa Good Clinical Practice (GCP), são um padrão de qualidade científica e ética internacional, para o desenho, condução, registro e relato de pesquisas na área da saúde, que envolvam a participação de seres humanos. A adesão a esses estudos deve assegurar a garantia pública dos direitos à segurança, proteção e bem-estar dos sujeitos participantes⁽¹⁾.

O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) tem o caráter de avaliar e acompanhar os projetos de pesquisa⁽²⁾. O processo de avaliação do risco de eventos adversos (EAs), a partir do protocolo de pesquisa, ajuda a estabelecer a relação risco/benefício. Já na atividade de acompanhamento da execução do projeto, o monitoramento dos eventos adversos é fundamental.

Em 1993 foram publicadas as Diretrizes Éticas Internacionais para a Pesquisa Envolvendo Seres Humanos pelo Concil for International Organizations of Medicinal Sciences (CIOMS)⁽³⁾, em colaboração com a Organização Mundial da Saúde (OMS), que foram revisadas no ano de 2002⁽⁴⁾. Em 1996, no Brasil, a Resolução do Conselho Nacional de Saúde (CNS) 196/96 estabelece, no item V.4, que

O Comitê de Ética em Pesquisa da instituição deverá ser informado de todos os efeitos adversos, ou fatos relevantes que alterem o curso normal do estudo⁽²⁾.

A Resolução CNS 251/97 sobre as normas de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos, no item III.2.d, diz que o pesquisador responsável deverá comunicar ao CEP a ocorrência de efeitos colaterais e/ou de reações adversas não esperadas⁽⁵⁾.
Uma das limitações na avaliação e acompanhamento dos eventos adversos é a própria significação dos termos utilizados. A inapropriação na utilização gera confusão e ambiguidade, mesmo por parte dos autores. A falta de entendimento e de uma linguagem concisa prejudica a avaliação e a comunicação dos eventos adversos na pesquisa clínica. O objetivo deste trabalho, de natureza teórica, é harmonizar o vocabulário utilizado na caracterização dos riscos e na comunicação de EAs na pesquisa clínica.

CONFUSÕES E AMBIGÜIDADES

Ambiguidade corresponde à obscuridade de sentido de palavras, frases. Tem também o sentido de hesitação, dúvida, indecisão entre duas ou mais possibilidades, ou multiplicidade de significados⁽⁶⁾. É comum considerar ambíguo, como sinônimo de confuso. Em uma informação confusa, várias informações têm um mesmo significado. Na informação ambígua, ao contrário, vários significados são atribuídos a uma mesma palavra. Informações excessivas também geram ambiguidade, daí a necessidade de concisão e clareza na linguagem.

O termo evento adverso é definido como qualquer ocorrência médica inconveniente, sofrida por um sujeito da pesquisa, ou indivíduo em investigação clínica. A confusão e a ambiguidade no uso de palavras podem gerar consequências importantes na valorização de EAs. Os EAs podem ser classificados quanto à previsibilidade, frequência, gravidade, causalidade e seriedade.

Os EAs, quanto à gravidade, são classificados em leves, moderados, graves e letais⁽⁷⁾, de acordo com a intensidade das intercorrências verificadas. Diferentes autores confundem essa classificação com a de seriedade, que engloba os EAs sérios e não-sérios, que são assim classificados em função da consequência resultante desse evento. Um EA sério implica em morte, hospitalização, prolongamento da hospitalização, ou outra consequência relevante do ponto de vista médico, incluindo deficiência/incapacidade persistente ou significativa, e anomalia congênita/malformação⁽¹⁾ . O termo grave é frequentemente usado para descrever a intensidade (gravidade) de um evento específico (como no infarto miocárdico leve, moderado, ou grave); entretanto, o próprio evento pode ter um significado clínico relativamente menor (como cefaleia grave). Isso não é o mesmo que sério, que se baseia no resultado do paciente/evento, ou nos critérios de ação associados habitualmente com eventos que apresentem uma ameaça à vida, ou ao funcionamento do organismo de um paciente. Então, podemos ter um EA de intensidade grave (náusea grave), que não teve nenhum desfecho aplicado ao termo EA sério, portanto, evento clínico de baixa repercussão, dito não-sério. Já, um EA de intensidade moderada, que resulte em hospitalização, é considerado sério.

EVENTOS ADVERSOS

Eventos adversos, definidos como complicações não intencionais decorrentes do cuidado prestado, são reconhecidos como um dos maiores problemas na área da saúde⁽⁸⁾. Evento adverso, na literatura inglesa, adverse event, é qualquer ocorrência médica indesejável, que se apresenta durante um tratamento com um produto farmacêutico, mas não necessariamente tem uma relação causal com o tratamento⁽⁹⁾. A partir da mudança do enfoque dos estudos, que evoluiu de um caráter médico legal para estudos de melhoria de qualidade, o evento adverso passou a ser definido como lesão não intencional que resultou em incapacidade temporária ou permanente e/ou prolongamento do tempo de permanência ou morte como consequência do cuidado prestado⁽¹⁰⁾. Por exemplo, qualquer episódio alérgico constitui, a priori, um evento adverso. Se um paciente, fazendo uso de um fármaco, apresentar alergia, isto não caracteriza que essa seja decorrente do uso do fármaco. Outro fator identificado, não relacionado ao medicamento, pode ser o fator desencadeante. Porém, o profissional de saúde não deve concluir, de antemão, que a alergia seja decorrente desse fator⁽¹¹⁾. Após constatação do evento adverso, deve-se investigar a relação causa-efeito entre a alergia e a medicação.

Um evento adverso pode ser qualquer ocorrência médica inconveniente, sofrida por um sujeito da pesquisa, ou indivíduo em investigação clínica com produto farmacêutico e que não apresenta, necessariamente, uma relação causal com este tratamento. Pode ser um sinal desfavorável e não intencional, sintoma, ou doença temporariamente associada ao uso de um produto medicinal em investigação, seja ele relacionado, ou não a este produto⁽¹⁾.

Já um evento adverso sério é qualquer ocorrência médica indesejável, em qualquer dose administrada, que: resulte em óbito; represente risco de vida; requeira hospitalização do sujeito da pesquisa, ou prolongamento de uma hospitalização pré-existente; resulte em incapacitação/incapacidade significativa, ou persistente; provoque malformação/anomalia congênita⁽¹⁾.

A reação adversa inesperada ao fármaco é uma reação de natureza, ou gravidade não consistente com a informação aplicável ao produto em questão (ex.: Brochura do Investigador para produtos sob investigação, ainda não aprovados, ou bula/resumo das características do fármaco para produtos aprovados⁽¹⁾.

Quando se administra um medicamento, ou fármaco em estudo, além dos efeitos terapêuticos úteis, observa-se, em algumas pessoas, certos efeitos não desejados. Não existe fármaco isento de risco de reação adversa. A probabilidade de ocorrência pode variar, a reação pode ser leve, ou grave, pode ser previsível, ou não, mas o médico/pesquisador e o paciente/sujeito de pesquisa devem estar sempre atentos para a possibilidade de seu aparecimento.

Classificação dos eventos adversos (EAs)

No que tange aos eventos adversos, estes podem ser classificados quanto à previsibilidade, frequência, gravidade/severidade, causalidade e seriedade (Quadro 1).

Eventos adversos quanto à previsibilidade

Em relação à previsibilidade, os eventos adversos previstos são aqueles que já estão descritos na literatura, na monografia do produto, no manual do investigador, ou no protocolo do estudo. Evento adverso imprevisto é aquele que ainda não está descrito, incluindo eventos que possam ser sintomaticamente e fisiopatologicamente relacionados a outro já descrito, mas que diferem desse evento pelo grau de gravidade e especificidade.

Eventos adversos quanto à frequência

Quanto à frequência, os eventos adversos são considerados como: muito comuns, quando a frequência é maior ou igual a 10,00%; comuns, maior ou igual a 1,00% e menor que 10,00%; incomuns, maior ou igual a 0,10% e menor que 1,00%; raros, maior ou igual a 0,01% e menor que 0,10%; e muito raros, menor que 0,01%⁽¹²⁾.

Eventos adversos quanto à gravidade ou severidade

Os eventos adversos, quanto à gravidade/severidade, são classificados em leves, moderados, graves/severos e letais⁽⁷⁾, de acordo com a intensidade das intercorrências verificadas.

A severidade das alterações adversas nos sinais, ou sintomas físicos, será considerada como: leves, de curta duração, não requerem tratamento específico, nem suspensão do medicamento, não são necessários antídotos, nem hospitalização; moderadas, alteram a atividade normal do paciente, exigem modificação da terapêutica medicamentosa, apesar de não ser necessária a suspensão do fármaco agressor, podem provocar ou prolongar a hospitalização e exigir tratamento específico; graves, são potencialmente fatais, requerem interrupção da administração do fármaco e tratamento específico, exigem hospitalização ou prolongamento da estadia de pacientes já internados; letais, contribuem direta ou indiretamente para a morte do paciente⁽⁷⁾.

A OMS também considera quatro categorias de gravidade/severidade, que são: leves, reações de pouca importância e curta duração, podem requerer tratamento, mas não afetam substancialmente a vida normal do paciente; moderadas, alteram a atividade normal do paciente, resultam em incapacidade transitória sem sequelas, provocam hospitalização, prolongamento da hospitalização, atenção em serviço de urgência, ou falta ao trabalho, ou colégio; graves, reações que ameaçam diretamente a vida do paciente, anomalias congênitas, resultem em incapacidade permanente ou significativa, ou que necessitem de intervenção para prevenir sequelas; letais, reações que levam ao óbito⁽¹³⁾.

Eventos adversos quanto à causalidade

Quanto à causalidade, por convenção, um EA pode estar associado com a intervenção realizada – relação retrospectiva causa/efeito – sendo classificado como: definida, provável, possível ou duvidosa⁽⁷⁾. Já a OMS considera as seguintes categorias de causalidade: definida, provável, possível, improvável, condicional (não classificado) e não classificável (não acessível), dependendo do grau de certeza da relação causa-efeito⁽¹⁴⁾.

Definida: evento clínico, incluindo-se anormalidades em testes de laboratório, que ocorre em espaço de tempo plausível, em relação à administração do medicamento e que não pode ser explicado por doença de base, ou por outros medicamentos, ou mesmo substâncias químicas. A resposta da suspensão do uso do medicamento deve ser clinicamente plausível. O evento deve ser farmacológica, ou fenomenologicamente definitivo, usando-se um procedimento de reintrodução satisfatória, se necessário⁽¹⁴⁾.

Provável: evento clínico, incluindo-se anormalidades em testes de laboratório, que se apresenta em período de tempo razoável de administração do medicamento, improvável de ser atribuído a uma doença concomitante, ou outros medicamentos, ou substâncias químicas, e que apresenta uma resposta clinicamente razoável à suspensão do uso do medicamento. Informações sobre a reintrodução não são necessárias para completar esta definição⁽¹⁴⁾.

Possível: evento clínico, incluindo-se anormalidades em testes de laboratório, que se apresenta em período de tempo razoável de administração do medicamento, mas que também pode ser explicado por doença concomitante, ou outros medicamentos, ou substâncias químicas. Informações sobre a suspensão do uso do medicamento podem estar ausentes ou obscuras⁽¹⁴⁾.

Improvável: evento clínico, incluindo-se anormalidades em testes de laboratório, que apresenta relação temporal com a administração do medicamento, que torna uma relação causal improvável e em que outros medicamentos, substâncias químicas, ou doenças subjacentes, propiciam explicações plausíveis⁽¹⁴⁾.

Condicional/Não-classificada: evento clínico, incluindo-se anormalidades em testes de laboratório, notificado como sendo uma reação adversa, sobre o qual são necessários mais dados para avaliação adequada, ou quando os dados adicionais estão sendo analisados⁽¹⁴⁾.

Não-classificável/Não-acessível: notificação que sugere uma reação adversa que não pode ser avaliada, porque as informações são insuficientes, ou contraditórias e que não pode ser completada ou verificada⁽¹⁴⁾.

A OMS desdobra a causalidade duvidosa em improvável, condicional, ou não classificável. Desta forma, a causalidade pode ser caracterizada utilizando-se seis categorias: definida, provável, possível, improvável, condicional e não-classificável⁽¹⁴⁾.

Eventos adversos quanto à seriedade

A classificação de seriedade engloba os eventos adversos sérios e não-sérios, que são assim classificados em função da consequência resultante desse evento. Um evento adverso sério implica em morte, hospitalização, prolongamento da hospitalização, ou outra consequência relevante do ponto de vista médico⁽¹⁾. De acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada-RDC nº 39, de 5 de junho de 2008, no item X, os eventos adversos sérios são definidos como aqueles em que resultem qualquer experiência adversa com fármacos, ou produtos biológicos, ou dispositivos, ocorrendo em qualquer dose e que resulte em qualquer um dos seguintes desfechos: óbito; evento adverso potencialmente fatal (aquele que, na opinião do notificante, coloca o indivíduo sob risco imediato de morte devido ao evento adverso ocorrido); incapacidade/invalidez persistente ou significativa; exige internação hospitalar do paciente ou prolonga internação preexistente; anomalia congênita ou defeito de nascimento⁽¹⁵⁾. Um evento adverso não sério é qualquer evento adverso, que não preenche os critérios de evento adverso sério.

PESQUISA DE NOVOS FÁRMACOS: RISCOS ASSOCIADOS

A etapa clínica das pesquisas com novos medicamentos é subdividida em quatro fases, I a IV, dependendo do nível de conhecimento que se tem sobre efeitos dos fármacos em modelos celulares, animais e humanos. Para se diferenciar essas fases, faz-se uso também dos objetivos específicos de cada tipo de estudo, o tipo de delineamento utilizado, e o número e características dos participantes. As fases são sucessivas e escalonadas, com níveis crescentes de complexidade e de exposição⁽¹⁶⁾.

A Resolução CNS 251/97⁽⁵⁾ incorpora as decisões contidas na Resolução CNS 196/96⁽²⁾, sobre Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, da qual esta é parte complementar da área de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos.

Os estudos Fase I são realizados com pequenos grupos de pessoas voluntárias, em geral sadias, de um novo princípio ativo, ou formulação. Dependendo da especialidade e objetivo da pesquisa, os estudos Fase I podem ser realizados diretamente com pacientes de grupos específicos, portadores de doenças crônicas irreversíveis, como, por exemplo, pacientes oncológicos, com transtornos psiquiátricos, ou com função renal alterada^(5,17).

Os estudos Fase II são estudos terapêuticos piloto para demonstrar a atividade e estabelecer a segurança a curto prazo do princípio ativo, em pacientes afetados por uma determinada enfermidade, ou condição patológica. Realizam-se com um número limitado de participantes e frequentemente são seguidas de um estudo de administração, visando estabelecer as relações dose-resposta⁽⁵⁾. Consta-se de fases IIa e IIb, avaliação de titulação de dosagem e da eficácia.
Os estudos Fase II iniciais (fase IIa) utilizam doses do fármaco já testados como seguros em estudos Fase I. Tratam-se de estudos que visam avaliar a tolerabilidade e segurança deste novo fármaco⁽¹⁸⁾. As amostras são pequenas e com medidas de controle rigorosas⁽¹⁷⁾.

Os estudos Fase II avançados (fase IIb) são conduzidos em amostras maiores de indivíduos, com critérios bem definidos de inclusão, tendo a finalidade de acrescentar dados relativos a eficácia do fármaco em questão⁽¹⁸⁾. Mesmo com o curto período de acompanhamento, já é possível verificar a ocorrência de alguns eventos adversos.

Os estudos Fase III são estudos terapêuticos ampliados, realizados em grandes e variados grupos de pacientes, com o objetivo de determinar o resultado do risco/benefício a curto e longo prazos das formulações do princípio ativo, e, de maneira geral, o valor terapêutico relativo. Visam estabelecer ou refutar o benefício presumido. Explora-se, nesta fase, o tipo e perfil das reações adversas mais frequentes, assim como as características especiais do medicamento⁽⁵⁾.
Os estudos Fase III, recentemente, foram subdivididos em fases IIIa e IIIb. A primeira tem como princípio avaliar eficácia de fármacos já testados em estudos Fase I e II. Os estudos Fase IIIb são realizados ao longo do período de trâmite da solicitação de registro de um novo fármaco. Com essa etapa, aumenta-se o período de observação dos efeitos do medicamento⁽¹⁸⁾.
O monitoramento clínico continuado dos estudos de fase III é necessário para permitir o acompanhamento adequado do processo de recrutamento e seleção dos participantes, a fidedignidade e qualidade dos dados, o seguimento dos sujeitos de pesquisa e a avaliação dos eventos adversos. Isto é especialmente relevante para os eventos adversos sérios, por envolverem o prolongamento das hospitalizações, a necessidade de hospitalização, ou o óbito de participantes de um projeto.

Se o produto estiver dentro dos padrões de toxicidade aceitáveis, ele é aprovado. Porém, como o número de pacientes até a fase III raramente atinge mais de dez mil, ainda é difícil identificar reações adversas de incidência menor que 1:20.000⁽¹¹⁾.

Os estudos Fase IV são pesquisas que visam o monitoramento, ou vigilância pós-comercialização do fármaco, tendo como objetivo estabelecer o valor terapêutico, em larga escala, e o surgimento de novas reações adversas, como as menos frequentes, e/ou confirmação da frequência de aparecimento das já conhecidas e as estratégias de tratamento⁽⁵⁾.
De acordo com o item I.4 da Resolução CNS 251/97⁽⁵⁾,

em qualquer ensaio clínico, e particularmente nos conflitos de interesses envolvidos na pesquisa com novos produtos, a dignidade e o bem estar do sujeito incluído na pesquisa devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econômicos, da ciência ou da comunidade.

De acordo com as Resoluções nacionais e internacionais, todo projeto de pesquisa de novos fármacos, envolvendo seres humanos, deve ser submetido ao CEP e vir acompanhado do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e do manual do pesquisador. O manual, também conhecido como brochura do investigador, contém informações a respeito dos dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos do medicamento estudado, estudos de toxicidade, estudos clínicos anteriormente realizados (por exemplo, com o mesmo fármaco em outros países), eventos adversos previstos; ou seja, consta de testes pré-clínicos e testes clínicos já realizados com o fármaco em questão.

O projeto, o manual do pesquisador e o TCLE devem apresentar, adequadamente descritos, os eventos adversos comunicados em estudos clínicos com o fármaco em investigação, permitindo o conhecimento e decisão por parte dos sujeitos quanto à participação na pesquisa.
A pesquisa de novos fármacos requer cuidados, seja com a avaliação dos riscos previstos, como com o monitoramento dos eventos adversos (EAs) durante a execução do projeto.

Duas etapas importantes e complementares são a avaliação do risco e o monitoramento dos eventos adversos. A avaliação consiste em verificar os riscos previstos antes do início da pesquisa, seja no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), no projeto e manual do investigador. O monitoramento dá-se através da comunicação dos EAs ocorridos que vão ser agregados ao longo da pesquisa, contribuindo para que o processo de tomada de decisão seja dinâmico. Se o risco for maior que o benefício, o CEP pode reavaliar o projeto, visando a segurança dos participantes.

Com a execução do projeto surgem os EAs, ditos atuais. A avaliação do risco precede este momento e permite verificar se aquele EA já foi relatado, e, portanto, previsível, ou se não havia sido relatado, estando no campo da incerteza. Os EAs já relatados podem ser classificados de acordo com a frequência, em muito comuns, comuns, incomuns, raros e muito raros⁽¹²⁾; bem como em relação à gravidade ou severidade, segundo a intensidade do evento, podendo ser leve, moderado, grave ou letal⁽⁷⁾. Já o monitoramento ocorre ao longo da execução do projeto, permitindo classificar o evento ocorrido (real) quanto à causalidade, baseada na relação retrospectiva causa/efeito, podendo se estabelecer a associação causal entre o fármaco e o evento adverso ocorrido, nas seguintes categorias propostas pela OMS: definida, provável, possível, improvável, condicional e não-classificável⁽¹⁴⁾. Baseado na consequência/desfecho que resultou, este evento pode ser classificado de acordo com a seriedade em não-sério, ou sério que provoca prolongamento da hospitalização, hospitalização, morte, outro evento significativo do ponto de vista médico⁽¹⁾ (Figura 1).

Vale lembrar que na avaliação de risco são considerados aqueles EAs previstos e quantificados, isto é, que apresentam probabilidade de ocorrência. Os EAs descritos e não-quantificados são incertos, podendo apenas ter chance associada, não são considerados riscos propriamente ditos, mas sim danos associados. Já os EAs imprevistos, são desconhecidos quando do início do projeto.

Nos projetos de pesquisas científicas de fármacos, não podemos perder de vista o risco real, o risco previsto e o risco imprevisto inerentes a eles. Risco previsto é o risco conhecido e esperado, já observado em projetos semelhantes, inclusive em ensaios clínicos utilizando o mesmo fármaco; deve constar no manual do investigador, no projeto e no TCLE com suas probabilidades de risco de ocorrência. Risco real também é conhecido: trata-se do evento adverso ocorrido. Risco imprevisto é um dano inesperado que ocorre a posteriori; algo que não era esperado e aconteceu na realidade. Caso o risco real exceder ao previsto, o projeto deve ser revisto.

CONCLUSÃO

A classificação dos eventos adversos quanto à previsibilidade, frequência e gravidade (severidade) são baseadas em estudos anteriores (estudos preliminares e de fases clínicas I, II e III) com o fármaco pesquisado, precedem o início do estudo. Já a classificação dos eventos adversos quanto à causalidade e seriedade ocorrem a posteriori, sendo possível classificá-los somente ao longo da execução do projeto.

Na maioria das vezes, mesmo em documentos regulatórios, os EAs são definidos em função da sua seriedade e causalidade. A importância da harmonização do vocabulário na comunicação de EAs é fundamental para evitar a utilização equivocada de palavras com sentido confuso ou ambíguo.

Deve-se evitar a informação ambígua, no sentido de mais de um significado, que acarreta incompreensão, confusão, imprecisão e falta de clareza. A avaliação do risco de EAs, bem como a comunicação e monitoramento dos EAs, requerem linguagem apropriada para o entendimento dos próprios pesquisadores e autores envolvidos, caso contrário, as atividades de avaliação e acompanhamento serão prejudicadas.

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Correspondência:
Gabriela Marodin
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Recebido: 22/11/2007
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Fonte:

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